El juego sigue a Alex J. Mercer (interpretado por Barry Pepper) que despierta en una morgue en el sótano de Gentek, una compañía de ingeniería genética basada en Manhattan, quienes envían a un par de científicos que estaban a punto de realizar una autopsia a Alex. Alex despierta asustando a estos quienes salen despavoridos, detrás de ellos Alex intenta escapar mientras observa escondido que los científicos están siendo abatidos por agentes militares. Alex es descubierto y lo atacan. Sobrevive a los disparos en el pecho y salta sobre una pared de seguridad.
Llevando a cabo 14 meses después de Prototype,Nueva York estilizada y cero (NYZ), se ha dividido en tres regiones. Cada región está afectada por cómo Nueva York es por el Virus de luz negra. La zona roja es la casa de Alex Mercer, en donde el virus de luz negra crece sin trabas, se desarrolla y muta.
