A nivel de argumento, el juego consiste en comandar a un marine, que se encuentra de misión rutinaria en una estación en Fobos (una de las lunas de Marte), cuando de repente se produce un fallo en un experimento de teleportación que se llevaba a cabo allí, abriéndose así las puertas del infierno y dejando libres a un sinfín de demonios, y espíritus malignos que se apoderan de los cuerpos de los marines caídos, transformándolos en zombis, infestando rápidamente todas las instalaciones.
Doom 3 comienza con una imagen de Marte visto desde el espacio, al tiempo que una voz robótica nos realiza una breve introducción a la historia de la UAC. Acto seguido veremos una secuencia de la torre de control que gestiona la llegada de la nave de transporte que nos traslada a Mars city, la principal zona de acceso al complejo al cual nos dirigimos.
Enfréntate a las hordas infernales en una batalla para dar caza a la Madre de los Demonios y repeler su invasión. Busca secretos y armas mejoradas que te ayuden a poner fin a la amenaza demoníaca en más de 30 niveles repletos de acción.
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Doom 3 BFG Edition es una remasterización de Doom 3, presenta gráficos mejorados, audio mejorado con más efectos de sonido, guardado mediante puntos de control y soporte para televisores 3D. El juego también incluye la expansión Resurrection of Evil y una nueva campaña: The Lost Mission. También incluye las campañas de Doom con la expansión "The Flesh Consumed", y Doom II con la expansión "No Rest for the Living"
En un universo alternativo el Joker destruye Metrópolis con una bomba atómica asesinando a miles de personas, y engaña a Superman con el gas del espantapájaros, haciéndole creer que su esposa, Lois Lane, era Doomsday, y tras llevar Lois Lane al espacio para matarla, se da cuenta de que no era Doomsday, sino su esposa. Tras matar a su esposa y a su hijo ya que Lois Lane estaba embarazada, el Hombre de Acero, habiendo sido engañado por el Joker para asesinar a Lois y consumido por un profundo dolor, lo asesina.
